CHOP 研究人员创造了用于快速生产的通用 MHC 分子

费城，2023 年 6 月 13 日——主要组织相容性复合体 I 类 (MHC-I) 蛋白在所有有颌脊椎动物的免疫系统中发挥着重要作用。 MHC-I 将细胞内的蛋白质肽片段展示到细胞表面，将它们“暴露”给免疫系统，免疫系统不断扫描身体以寻找外来或有毒抗原。 当外来肽被识别时，它们会触发级联反应，使细胞毒性 T 细胞能够消灭入侵者。 这一过程已被用于疫苗和免疫疗法的开发，研究人员在其中识别病毒或癌症特有的肽片段，然后筛选哪些 T 细胞识别这些目标并启动免疫反应。

然而，目前在疫苗开发和免疫治疗中使用 MHC-I 分子作为探针的过程是艰巨的。 MHC-I 分子极不稳定，仅制造其中一个分子可能需要一周的时间，因此无法有效地筛选大型肽库。 现在，费城儿童医院 (CHOP) 的研究人员通过工程化稳定、通用的 MHC-I 分子解决了这个问题，这些分子可以快速大规模生产，使研究人员不仅可以更快地开发疫苗和免疫疗法，还可以识别可以在人群中广泛运作的分子。 调查结果 它今天发表在美国国家科学院院刊上。

“本文的发现有可能彻底改变该领域，无论是我们制造这些分子的方式，还是我们筛选有效和全面免疫疗法的速度，”资深作者说。 Nikolaos J. Sgorkis博士、副教授 计算和基因组医学中心 在费城儿童医院。 “我们不再受这些分子的不稳定性和合成它们所需的长时间框架的限制。稳定的 MHC-I 分子可以加速筛选和随后有效疗法的开发。”

引领 Sgorkes 实验室 成员 Yi Sun、Michael C. Young 和 Claire H. Woodward，研究人员通过关注其三维结构来稳定 MHC-I 分子。 经典的 MHC-I 分子由三个主要部分组成：由 8 到 15 个氨基酸组成的肽抗原； 所有 MHC-I 分子的轻链都相同； 重链非常多态。 在人类中，MHC-I 被称为人类白细胞抗原或 HLA，由于人类正在进行的进化适应，它已经扩展到包括超过 35,000 种变体，各种不同的残基位于肽可以结合的凹槽上。 由于 HLA 具有高度多态性，不同的 HLA 类型显示不同的肽库，结合不同的分子伴侣，并显示不同的 T 细胞受体 (TCR)，最终决定免疫反应和疾病易感性。 因此，寻找适用于人类的通用靶点和免疫疗法一直具有挑战性。

为了稳定 MHC-I 并使其可用于通用肽加载和筛选，研究人员专注于该分子的轻链，因为它在 HLA 物种中是保守的。 轻链在稳定 MHC-I 分子中起重要作用。 一旦轻链断裂，它就会触发 MHC-I 分子分解，此时它基本上被送去回收以供未来的肽加载，充当 MHC-I 分子的一种“开/关”开关。 为了利用这种基本结构，研究人员将重链与轻链连接起来，将 MHC-I 稳定在一种“开放”形式，以便接受肽。

研究人员使用核磁共振 (NMR) 通过生物物理表征证实了工程 MHC-I 分子的稳定性，证明打开的 MHC-I 分子在加载肽时具有增强的稳定性，即使是那些具有低至中等亲和力的肽。 研究人员还表明，经过改造的 MHC-I 分子促进了多种 HLA 单倍型之间的肽交换，涵盖了具有许多不同亚型的五种 HLA-A、六种 HLA-B 和 HLA-Ib 分子的代表。 使用该系统实现高通量肽交换平台的一个关键组成部分是设计包含非天然氨基酸修饰的定制“占位符”肽，这是与 实验室 宾夕法尼亚大学化学生物学家 George Burslem 博士。

“开放的 MHC-I 平台利用最小的蛋白质修饰来增强所有已知 HLA 单倍型之间的交联相互作用，以及呈现与许多肿瘤相关的异常代谢物的寡聚 MR1 分子，”Sgourakis 博士说。 “这些新分子可以成为筛选抗原表位的多功能工具，从而能够发现低频受体和工程抗体，以开发靶向疗法。”

这项工作得到了 NIAID (5R01AI143997)、NIDDK (5U01DK112217) 和 NIGMS (5R35GM125034 和 R35GM142505) 的资助。 Fox Chase 癌症中心试点项目赠款和美国国立卫生研究院赠款 P30CA006927 和 T32GM132039 提供了额外的支持。

Sun Y、Young MC、Woodward CH、Danon JN、Truong HV、Gupta S、Winters TJ、Font-Burgada J、Burslem GM、Sgourakis NG。 “全球开放 MHC-I 分子用于快速肽加载和促进 HLA 表型的复杂稳定性，”美国国家科学院院刊，2023 年 6 月 13 日在线，DOI：10.1073/pnas.2304055120。

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关于费城儿童医院：费城儿童医院是一家非营利性慈善组织，成立于 1855 年，是美国第一家儿童医院。 通过长期致力于提供卓越的患者护理、培训新一代儿科医疗保健专业人员以及开创性的关键研究计划，这家拥有 595 张床位的医院已经促成了许多造福于世界各地儿童的发现。 它的儿科研究计划是该国最大的研究计划之一。 该组织在就近提供先进的儿科护理方面有着悠久的历史 CHOP 护理网络，其中包括宾夕法尼亚州和新泽西州的 50 多个初级保健实践、专科保健、外科中心、紧急护理中心和社区医院联盟，以及 新建住院医院