科学家发现了触发癌细胞死亡的“开关”

加州大学戴维斯分校综合癌症中心的一组研究人员在 CD95 受体上发现了一个可以导致细胞死亡的关键表位（可以激活较大蛋白质的蛋白质部分）。 这种诱导细胞凋亡的新能力可能为改善癌症治疗打开大门。 研究结果最近发表在期刊上 细胞死亡和分化。

CD95 受体也称为 Fas，通常被称为“死亡受体”。 这些蛋白质结构位于细胞膜内，当被激活时，会触发导致细胞自毁的信号。

Fas 调节还可以将嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法的益处扩展到卵巢癌等实体瘤。

“我们发现了细胞毒性 Fas 信号传导最重要的表位，以及 CAR T 细胞的抗肿瘤功能，”医学微生物学和免疫学系副教授、该研究的资深作者 Joginder Tushir Singh 说。 。

“之前针对该受体的努力并未成功。但现在我们已经确定了该表位，可能会找到一条针对肿瘤中 Fas 的治疗途径。”

寻找更好的癌症治疗方法

癌症通常通过手术、化疗和放疗来治疗。 这些治疗一开始可能会起作用，但在某些情况下，对治疗有抵抗力的癌症经常会复发。 免疫疗法，例如基于 CAR T 细胞的免疫疗法 免疫检查点 激活受体分子的抗体在打破这一循环方面显示出了巨大的希望。 但它只对极少数患者有帮助，尤其是卵巢癌、三阴性乳腺癌、肺癌和胰腺癌等实体瘤患者。

T细胞是免疫细胞的一种。 CAR T 细胞疗法涉及通过给患者的 T 细胞接种特定的肿瘤靶向抗体来攻击肿瘤，从而对患者的 T 细胞进行改造。 这些工程化 T 细胞已显示出治疗白血病和其他血癌的功效，但在对抗实体瘤方面却屡次未能取得成功。 原因是肿瘤微环境能够很好地阻止 T 细胞和其他免疫细胞。

由于抗体和抗原之间的高亲和力接触，抗原阳性癌细胞（蓝色，左）是 CAR T 细胞（浅红色）的直接靶标。 相反，抗原阴性肿瘤细胞（浅金色，右）被 Fas 介导的“旁观者”杀伤杀死。 Fas 高表达的癌症患者预计对免疫疗法有更好的反应。 图片来源：加州大学戴维斯分校

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“这些通常被称为冷肿瘤，因为免疫细胞根本无法穿透微环境来提供治疗效果，”图希尔·辛格说。 “如果免疫受体无法接近癌细胞，那么我们对激活抗体和 T 细胞的免疫受体的设计再好也没有用。因此，我们需要创造空间，以便 T 细胞可以渗透。

死亡受体的作用正如其名。 当靶向时，它会导致癌细胞凋亡。 他们提供了一种潜在的解决方案，可以同时杀死癌细胞，并为更有效的免疫疗法和 CAR T 细胞疗法铺平道路。

增强死亡受体活性的药物的开发可以提供对抗肿瘤的重要武器。 然而，尽管制药公司在靶向死亡 5 受体方面取得了一些成功，但尚未有 Fas 激动剂进入临床试验。 这些结果可能会改变这一点。

正确的目标

虽然 Fas 在调节免疫细胞中发挥着重要作用，但 Tushir Singh 和他的同事知道，如果他们找到正确的表位，他们可能能够选择性地靶向癌细胞。 在确定了这个特定表位后，他和其他研究人员现在可以设计一类新的抗体来选择性地与 Fas 结合并激活它以特异性地破坏癌细胞。

动物模型和人类临床试验的其他研究表明，Fas 信号传导对于 CAR T 的成功至关重要，尤其是在遗传异质性肿瘤中。 遗传异质性肿瘤包含不同细胞类型的混合物，它们对治疗的反应不同。

Fas激动剂可以生成CAR-T 旁观者效应这种治疗方法可以破坏缺乏肿瘤靶向抗体所针对的分子的癌细胞。 换句话说，Fas 激活可能会破坏癌细胞并提高 CAR T 功效，这是对抗肿瘤的潜在打击。

事实上，该研究表明，Fas 受体表位突变的肿瘤根本不会对 CAR T 产生反应。 这一发现可能会引发新的测试，以确定哪些患者将从 CAR T 细胞免疫疗法中受益最多。

Tushir Singh 说：“在我们考虑给予患者 CAR T 之前，我们必须了解患者的 Fas 状态，尤其是检测到的表位周围的突变。” “这是旁观者疗法在 CAR T 细胞疗法中有效性的明确标志。但更重要的是，这为开发激活 Fas、选择性杀死癌细胞的抗体铺平了道路，并有可能支持实体瘤中的 CAR T 细胞疗法”。

参考文献：“对卵巢癌中激动剂抗体靶向和 CAR-T 旁观者功能至关重要的 Fas (CD95) 调节环的表征”，作者：Tanmoy Mondal、Himanshu Gaur、Bryce N. Wamba、Abby Grace Michalak、Camryn Stout、Matthew R. Watson、Sofia L. Aleixo、Arjun Singh、Salvatore Condello、Roland Faller、Gary Scott Leiserowitz、Sanchita Bhatnagar 和 Joginder Tosher-Singh，2023 年 10 月 14 日， 细胞死亡和分化。
号码：10.1038/s41418-023-01229-7

其他作者包括 Tanmoy Mondal、Himanshu Gaur、Bryce N. Wamba、Abi Grace Michalak、Camryn Stout 和 Matthew R. 沃森和索菲亚 L. 来自加州大学戴维斯分校的 Alexo、Arjun Singh、Roland Faller、Gary Scott Leiserowitz 和 Sanchita Bhatnagar。 和印第安纳大学医学院的 Salvatore Condello。

该研究由美国国家癌症研究所和美国国防部资助。