蛋白质合作增强免疫系统对入侵者的攻击

拉荷亚（2024 年 6 月 5 日）——细菌、寄生虫和病毒——免疫系统会对付它们。 位于人类免疫反应前线的是称为巨噬细胞的细胞，它们负责正确识别入侵者，然后指导整个免疫系统如何反应。 索尔克研究所的研究人员现在发现了一种分子机制，可以帮助巨噬细胞针对特定的免疫挑战发起协调反应。

巨噬细胞激活需要称为 SWI/SNF 的三种蛋白质复合物的作用：c​​BAF、ncBAF 和 PBAF。 科学家们已经知道这些变体的结构略有不同，但新的发现表明这些差异具有真正的功能后果。 索尔克研究人员发现，每种变体在启动巨噬细胞对入侵者的反应中发挥着独特的作用，因此在免疫系统如何调节炎症方面也发挥着独特的作用。

通过识别 SWI/SNF 变异，该团队发现了新的免疫系统机制，可以通过治疗来调节与脓毒症、细胞因子风暴、COVID-19 等疾病相关的炎症。

研究结果于2024年6月5日发表在《免疫》杂志上。

“巨噬细胞是我们的第一道防线，负责招募适应性免疫细胞，因此了解它们的工作原理是了解我们免疫反应的关键，”他说。 戴安娜·哈格里夫斯，索尔克大学的资深作者和副教授。 “如果我们能够了解巨噬细胞如何调整其对特定免疫信号的反应，我们将更好地了解如何针对它们进行治疗，以在免疫系统中创造理想的行为。”

巨噬细胞是第一个感知体内入侵者的细胞，因此它们负责准确识别入侵者并指导免疫系统其余部分的反应。 为了确保产生正确的反应，巨噬细胞需要非常特定的内部信号。

每个吞噬细胞都包含一组编码在 DNA 链中的身份形成指令，这些 DNA 链包裹在称为组蛋白的蛋白质复合物周围，然后盘绕成称为染色质的三维结构。 组蛋白和染色质的变化会影响细胞身份，因为它们的修饰可以揭示或隐藏负责细胞行为的 DNA 部分。

已知 SWI/SNF 蛋白复合物可以实现此类变化，但尚不清楚这三种变体中的每一种是否以独特的方式实现或导致不同的吞噬行为。 为了更多地了解 SWI/SNF 变异，研究人员观察了小鼠巨噬细胞如何响应细菌感染，并密切关注 cBAF、ncBAF 和 PBAF 活性之间的差异。

“我们发现 SWI/SNF 变体在重组整个基因组染色质和促进巨噬细胞炎症反应方面发挥着独特而重要的作用，”第一作者、哈格里夫斯实验室的研究生 Jingwen Liao 说。 “这是我们对免疫系统如何以如此高水平的特异性做出反应的理解的重大飞跃。”

当面临细菌威胁时，三种 SWI/SNF 变体中的每一种都会上调巨噬细胞 DNA 的不同部分，从而产生不同的细胞反应。 cBAF 重塑染色质以促进炎症，而 ncBAF 修饰组蛋白以刺激抗病毒反应。 PBAF 还修饰组蛋白，但这些修饰的结果不如 cBAF 或 ncBAF 明显。

这三者都明确而合作地协调复杂的免疫反应，呼吁免疫系统的其余部分有效且高效地消除身体的威胁。

“慢性炎症是许多疾病导致死亡的主要原因，”哈格里夫斯说。 “例如，当患者死于新冠病毒时，通常是由于炎症造成的。这让我们的发现非常令人兴奋，因为我们找到了一种改变免疫系统炎症途径的新方法，以改善慢性炎症患者的预后”。

团队将在后续研究中继续研究PBAF对组蛋白修饰的影响。 鉴于 cBAF 和 ncBAF 抑制剂已经正在进行癌症治疗的临床试验，Hargreaves 对将他们的发现转化为未来治疗慢性炎症的药物持乐观态度。

其他作者包括索尔克大学的 Josephine Ho 和 Mannix Burns，以及普渡大学的 Emily DeKuisne。

这项工作得到了美国国立卫生研究院 (NCI CCSG: P30 014195、AI151123、GM128943、R21 MH128678-01)、皮尤斯图尔特癌症研究科学家和美国癌症协会的支持。

关于索尔克生物研究所：

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