使用 gartisertib 在患者来源的胶质母细胞瘤细胞系中抑制 ATR

新的 研究论文 其发表的标题为“Gartesertib 的 ATR 抑制可增强细胞死亡并与替莫唑胺和放射在患者来源的胶质母细胞瘤细胞系中协同作用”。 肿瘤靶标。

胶质母细胞瘤细胞可以使用激活细胞周期停滞和 DNA 修复途径的 DNA 损伤反应 (DDR) 机制来限制替莫唑胺 (TMZ) 和放射治疗 (RT) 的 DNA 损伤作用。 共济失调毛细血管扩张和 Rad3 相关蛋白 (ATR) 在识别化疗和放疗引起的 DNA 损伤（导致 DDR 激活）方面发挥着关键作用。

在这项新研究中，研究人员 Matthew Lozinski 和 Nicola A. 鲍登，莫伊拉 C. 格雷夫斯 (Michael Fay)、布莱恩·W·戴 (Brian W. Day)、布雷特·W·斯金格 (Brett W. Stringer) 和保罗·A. 来自纽卡斯尔大学、亨特医学研究所、GenesisCare 和 QIMR 的 Tony。 Berghofer 医学研究所和格里菲斯大学研究了 ATR 抑制剂 gartesertib 单独使用以及与 TMZ 和/或 RT 联合使用在患者来源的胶质母细胞瘤细胞系中的活性。

“使用一组 12 种患者来源的胶质母细胞瘤细胞系，我们研究了 gartisertib 的化疗和放射增敏作用，gartisertib 是一种有效的选择性 ATR 抑制剂，在晚期实体瘤患者的 I 期临床试验中进行了探索 (NCT02278250)。”解释。

研究小组表明，单独使用 gartesertib 可以有效降低胶质母细胞瘤细胞系的细胞活力，其中敏感性与更频繁的 DDR 突变和 G2 细胞周期途径的更高表达有关。 ATR 抑制与 TMZ 和 RT 联合使用可显着增强细胞死亡，并且比 TMZ + RT 治疗具有更高的协同作用。 对 TMZ+RT 耐药的 MGMT 启动子未甲基化胶质母细胞瘤细胞也对 gartisertib 更敏感。 经过 gartisertib 处理的胶质母细胞瘤细胞的基因表达分析确定了先天免疫相关途径的调节。

研究人员总结道：“总的来说，这项研究将 ATR 抑制确定为一种增强标准胶质母细胞瘤治疗损伤 DNA 能力的策略，同时提供了初步证据，证明 ATR 抑制会诱导先天免疫基因特征，值得进一步研究。”