GPCR结构研究揭示药物靶点的分子起源

美丽网络

先前的研究已经阐明了β2AR活性和非活性状态的结构。 基于这些知识，研究人员开始了一项新的调查。 他们探索了先前已证明不参与配体或 G 蛋白结合的三分之二药理学相关氨基酸是否可能在受体活性和非活性状态之间的转变中发挥作用。

“我们开始系统地研究活性状态特有的每个残基，以了解构成活性状态连接的所有氨基酸是否都很重要，”Heidenreich 说。

研究人员开发了一个数据科学框架来系统地整合药理学和结构数据，并揭示了 GPCR 信号传导的第一张全面图景。 “当我们将药物数据放在结构上时，它们形成了一个美丽的网络，”巴布说。

“它为将配体结合口袋连接到控制效力和功效的 G 蛋白结合位点的变构网络提供了新的见解。” 斯坦福大学医学院的共同作者、2012 年诺贝尔化学奖获得者布莱恩·科比尔卡 (Brian Kobilka) 补充道。

通过在原子水平上了解 GPCR 信号传导，研究人员乐观地认为他们可以开始更深入地挖掘——观察活性和非活性构象之间的瞬时亚状态，并探索蛋白质的构象景观。

“我们现在知道要追求哪些突变，那些只影响效力、有效性或两者兼而有之的突变，”海登赖希说。

“现在，我们可以对这些突变进行分子动力学计算和单分子实验，以揭示变构网络影响介导信号反应的效力和功效的精确机制。这是我们正在采取的方向 圣裘德 研究合作社 涉及多个机构的主要研究人员的 GPCR，”Babu 解释道。

除了这些参与调节特定条件的能量通讯并在突变发生时影响药理学的“触发”残基外，Babu 和同事还打算探索这项工作揭示的其他关键发现。 他们的目标是研究“过客”氨基酸，尽管接触发生在活性状态，但突变时不会影响其效力或功效。 他们还对“修饰”残基感兴趣，这些残基不会介导活跃的特定条件通讯，但会在突变发生时改变药理学。 他们的数据科学方法整合了结构信息和药代动力学测量，并不局限于 β2AR。 它可以扩展到任何 GPCR，以增强我们对控制此类关键药物靶标的机制的理解。

作者和资助

该研究的其他作者包括剑桥大学的 Maria Martí Solano 和 Manbir Sandhu， 圣裘德。

该研究得到了欧盟 Horizo​​n 2020 研究 (844622, 832620)、美国心脏协会 (19POST34380839)、美国国立卫生研究院 (R01NS028471) 和加拿大健康研究院的 Marie Sklodowska-Curie 个人奖学金的资助(19POST34380839，FDN#148431)。英国医学研究委员会 (MC_U105185859)、皇家大学学会 (URFR1221205)、艾萨克·牛顿基金会 [22.23(d)]Wellcome Trust 企业战略支持基金和 ALSAC（筹款和宣传组织） 圣裘德。