降解改变的蛋白质可以治疗阿尔茨海默氏症和其他“不治之症”

概括： 研究人员已经开发出一种化合物，可以靶向并分解与阿尔茨海默氏病相关的改变的蛋白质翻译后。

来源： 美国化学学会

一些疾病，包括阿尔茨海默氏症，目前被认为是“无法治愈的”，因为传统的小分子药物无法干扰导致这些疾病的蛋白质。 但是，一种专门针对并分解特定蛋白质的新技术——而不是仅仅干扰它们——可能会提供一条治愈的途径。

研究人员的报告 ACS中央科学 首次设计了一种化合物，该化合物靶向并分解与阿尔茨海默氏病密切相关的翻译后修饰蛋白。

研究人员一直在探索靶向蛋白质降解 (TPD) 作为获得难以处理的蛋白质的方法，即那些抑制剂或其他常规技术失效的蛋白质。

尽管这些降解剂最初显示出一些希望，但如果蛋白质在形成后经过“后处理”或翻译后修饰过程，事情可能会变得复杂。 迄今为止，尚无 TPD 技术能够针对此类蛋白质。

一种可能对降解特别有益的蛋白质是 p38，它参与多种细胞信号通路，并与阿尔茨海默氏病的发展有关。

尽管之前已经尝试通过关注 p38 来治疗这种疾病——包括一种已经经历了两个阶段临床试验的候选药物——但它们都受到了脱靶效应和有限疗效的影响。

但与许多蛋白质一样，p38 通过翻译后修饰（包括磷酸化）形成 p-p38。 这会在蛋白质中添加一个磷酸基团，激活它并改变它的形状。

通过引导这种形式，可以使治疗更加具体。 因此，Nam-Jong Kim、Kyung So-In、Jong-Kil Lee 及其同事首次希望创造一种可以靶向并降解 p-p38 的蛋​​白质降解剂，这可能为治疗阿尔茨海默病提供一条新途径。

该团队筛选了几种 p-p38 特异性化合物，并最终找到了 PRZ-18002，它可以选择性地降解 p-p38，而不是相似的蛋白质及其破坏形式。 事实上，PRZ-18002 即使针对与 p38 相似的 96 种不同蛋白激酶进行测试时也能保持其选择性。

当该化合物被输送到患有阿尔茨海默氏病的小鼠模型的大脑中时，它会下调 p38 通路，从而改善认知能力，包括空间推理和与疾病相关的脑化学，例如 β-淀粉样斑块的形成。

研究人员说，这项工作有朝一日可能会为阿尔茨海默氏病提供一种新的治疗方法，并为未来治疗也涉及修饰蛋白的其他疾病开辟机会。

资金： 作者感谢韩国政府国家研究基金会 (MSIT)、基础研究实验室计划和韩国科学、信息通信技术和未来部资助的国家研究基金会医学研究中心计划的资助。

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作者： 凯蒂科廷厄姆
来源： 美国化学学会
沟通： Katie Cottingham – 美国化学学会
图片： 该图像属于公共领域

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“p38 丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 的化学敲低作为治疗阿尔茨海默病的新方法。由 Nam-Jung Kim 等人撰写。 ACS中央科学

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总结

p38 丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 的化学敲低作为治疗阿尔茨海默病的新方法。

靶向蛋白降解 (TPD) 具有优于基因敲低的独特优势，因为它可以选择性地降解由病理突变或异常翻译后修饰 (PTM) 引起的疾病相关蛋白。

在这里，我们报告了一种脱蛋白酶 PRZ-18002，它选择性地结合 p38 MAPK 的激活剂。 PRZ-18002 以蛋白酶依赖性方式诱导磷酸化 p38 MAPK (p-p38) 和 p38 MAPK 磷酸二酯酶的降解。

鉴于 p38 MAPK 激活在阿尔茨海默病 (AD) 的病理生理学中起着关键作用，p-p38 的选择性降解可能为 AD 的治疗提供有吸引力的治疗选择。

在 AD 的 5xFAD 转基因大鼠模型中，PRZ-18002 的鼻内处理可降低 p-p38 水平并减弱小胶质细胞活化和淀粉样蛋白-β (Aβ) 沉积，从而随后改善空间学习和记忆。

总的来说，我们的研究结果表明 PRZ-18002 通过选择性降解 p-p38 改善阿尔茨海默病的病理生理学，突出了一种针对特定 PTM 的新型 TPD 治疗方法，以诱导与神经退行性疾病相关的蛋白质的选择性降解。