阿尔茨海默病遗传风险 APOE4 靶向试验前景看好

为了阻止某些阿尔茨海默病病例的进展，一组研究人员正在尝试一些新方法——将一种保护性基因注入患者的大脑。

该试验仅包括五名具有患阿尔茨海默病遗传风险的患者。 他们接受了非常低剂量的基因治疗——治疗通过了安全测试。 但初步结果于周五公布 阿尔茨海默病临床试验会议, 显示来自添加基因的蛋白质出现在患者的脊髓液中，阿尔茨海默氏病的两种标志物 tau 和淀粉样蛋白的大脑水平下降。 这些结果很有希望推动临床试验进入下一阶段。

还有五名患者正在接受更高剂量的治疗。这项工作最初由非营利性阿尔茨海默氏症药物发现基金会资助，得到了 Lexeo Therapeutics 的支持，Lexeo Therapeutics 是一家初创公司，由 Ronald Crystal 博士创立，他也是威尔遗传医学的负责人医学。康奈尔在纽约。 人们希望做出更强有力的反应，最终导致一种治疗方法可能会减缓疾病的发病速度，或者更好的是，保护没有症状的高危人群。

没有参与试验的专家对此很感兴趣。

“这是一种非常具有启发性和非常有趣的方法，”美国国家衰老研究所神经科学部主任 Eliezer Armed 博士说。

参加者 学习 他们是遗传了一对 APOE4 基因拷贝的大约 2% 的人之一，APOE4 显着增加了患阿尔茨海默病的风险。 对于研究中的受试者，阿尔茨海默氏症的最初症状已经出现——他们的遗传风险已被揭示，而且他们别无选择。 目前还没有专门针对由 APOE4 蛋白引起的阿尔茨海默病的治疗方法，而且近期也没有治疗方法。

阿尔茨海默氏症药物发现基金会的联合创始人兼首席科学官 Howard Villette 博士说：“我们知道这个风险因素已有近 30 年了。” 他的基金会和其他资助者支持用药物修复或治疗 APOE4 的影响，但无济于事。

随着 23andMe 等基因测试的普及，越来越多的人了解到他们拥有两个 APOE4 副本。 对于一些人来说，比如 39岁的《雷神》主演克里斯·海姆斯沃斯， 知识改变生活。 在一个不太可能的巧合中，他得到了基因测试作为他正在制作的关于延长寿命的纪录片的一部分。 得知结果后，他决定 从肌动蛋白中休息一下G。

目前尚不清楚 APOE4 究竟是如何使阿尔茨海默氏病更有可能发生，或者为什么一些携带该变异体的两个拷贝的人永远不会患上这种疾病。

众所周知，APOE4 是影响一个人患阿尔茨海默病几率的三种遗传变异之一。 其他的是 APOE3 和 APOE2。 每个人都继承了 APOE 的两种遗传变异，这种组合决定了风险。

与最常见的变体 APOE3 相比，拥有至少一份 APOE4 变体会增加风险，而拥有 APOE2 变体会降低风险。

但是估计这些变体带来的生命风险是很困难的。 最好的数据表明 生命危险 具有两个 APOE4 基因的人患阿尔茨海默病的风险为 30% 至 55%。 Blacker 博士说，尚未直接估计具有一种 APOE4 基因和一种 APOE2 基因的人的终生风险，但似乎约为 20%。

这导致了这样一种想法，即如果基因疗法用 APOE2 充斥大脑，将具有两种 APOE4 变体的人的大脑环境转变为类似于具有一种 APOE4 和一种 APOE2 的人的大脑环境，它可能会降低阿尔茨海默病的风险一半。

纽约西奈山老年痴呆症研究教授山姆甘迪博士说，尝试这项技术的招募进展缓慢，他是这项研究的研究人员之一。 并不是每个人都想注册一种将基因注入他们大脑的病毒。

但他表示，阿尔茨海默氏病非常可怕，拥有两份 APOE4 的人处于如此高的风险中，以至于“危急时刻需要采取危急措施”。

APOE2 基因治疗的想法大约在 25 年前出现，当时基因治疗和 APOE 变体的发现还处于起步阶段。 当时在洛克菲勒大学的三位研究人员——Michael G. Caplet 博士、威尔康奈尔医学院神经外科教授、Gandhi 博士和 保罗格林加德博士 – 发表文章 表明。

但 Caplet 博士说当时的技术还不够，研究人员忙于其他项目。

他说这个想法“变薄了”。

现在，随着技术的进步，研究人员可以使用一种无​​害的病毒 AAV 将 APOE2 基因的副本传输到大脑中。 病毒及其遗传有效载荷在直接注入脊髓液后到达大脑。

领导该试验的 Kaplitt 博士说，出于道德原因，他不参与 Lexeo。

哈佛大学医学遗传学家罗伯特·C·格林博士研究了人们对了解其 APOE4 状态的反应，他告诫不要根据如此小的研究得出的数据太少就草率下结论。 不过，他并不准备完全拒绝。

“冰雹玛丽的想法可能是治疗阿尔茨海默氏症的方法，”他说。 但他说“作为概念证明，我是粉丝。”