该研究探讨了胆固醇与乳腺癌风险之间的复杂关系

在发表于 类固醇生物化学与分子生物学杂志科学家们争论胆固醇及其代谢物在乳腺癌中的作用。

斯塔迪： 胆固醇是乳腺癌及其后果的危险因素吗？ 图片来源：散景股票 / Shutterstock.com

背景

胆固醇是细胞膜的重要组成部分，有助于激素的合成，从而有助于细胞稳态。

胆固醇在乳腺癌中的作用仍然知之甚少，许多研究报告了相互矛盾的结果。 虽然一些研究表明血液胆固醇水平与乳腺癌风险之间存在正相关关系，但其他研究发现总胆固醇和高密度脂蛋白 (HDL) 胆固醇水平与乳腺癌风险之间存在反比关系。

流行病学证据

食用高胆固醇饮食的绝经后妇女患乳腺癌的风险增加。 同样， 体内 乳腺癌模型表明，高胆固醇饮食会使肿瘤生长增加 20%，并增加转移的可能性。 同样，已发现高脂肪饮食会增加血液中胆固醇和瘦素的水平，并促进乳腺癌的发展，尤其是在绝经后和肥胖小鼠中。

代谢综合征患者经常报告血液中胆固醇水平异常。 值得注意的是，患有代谢综合征似乎会增加患乳腺癌的风险，尤其是在绝经后妇女中。 随着代谢综合征的每一个额外组成部分，患乳腺癌的风险同样增加。

虽然较低水平的高密度脂蛋白胆固醇会增加患乳腺癌的风险，但总胆固醇和低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇水平升高与较低的乳腺癌风险相关。

在超重或肥胖的女性中，低 HDL 胆固醇水平通常伴随着较高的雌激素水平。 这些特征是乳腺癌发生和发展的重要危险因素。 在患有三阴性乳腺癌的女性中，较高水平的甘油三酯和较低水平的高密度脂蛋白胆固醇会增加死亡风险。

研究还发现，高密度脂蛋白的主要蛋白质载脂蛋白 AI (apoA-I) 水平升高会增加患乳腺癌的风险。 水平比较高 载脂蛋白b（apoB) 降低患乳腺癌的风险。

胆固醇代谢物

已发现各种胆固醇代谢物会影响患乳腺癌的风险。 例如，氧甾醇具有促进肿瘤的活性，而树激素 A 与肿瘤抑制活性有关。 同样，27-羟基胆固醇（一种内源性氧化甾醇）会增加小鼠体内雌激素受体和肝 X 受体依赖性肿瘤的生长。

此外，5,6-环氧胆固醇是氧甾醇的另一种，可通过胆固醇-5,6-环氧化物水解酶转化为胆甾烷-3, 5α, 6β-三醇，后者可转化为胆甾酮。 在雌激素受体阳性和三阴性乳腺癌细胞中，雌激素会增加细胞增殖并促进癌症进展。

或者，5,6-环氧胆固醇可以通过 DNA 依赖性 ATP 酶 (DDA) 合酶转化为树激素 A。 这种胆固醇代谢物可以通过促进癌细胞的细胞分化和死亡来充当肿瘤抑制因子。

胆固醇如何影响患乳腺癌的风险？

胆固醇已被证明可通过刺激 AKT 磷酸化来增加癌细胞增殖。 还发现 LDL 可刺激乳腺癌细胞的增殖和迁移。

研究发现，胆固醇酯在乳腺癌细胞中的积累会增加癌症的侵袭性。 在雌激素受体阴性乳腺癌细胞中，甘油三酯和胆固醇酯的水平高于雌激素受体阳性细胞。 在富含胆固醇酯酶的乳腺癌细胞中也发现 LDL 受体表达增加，这可能是由于酰基 A：胆固醇酰基转移酶的活性较高。

在乳腺癌细胞中，27-羟基胆固醇被发现可增加基质金属蛋白酶 9 (MMP9) 的表达，激活信号转导和转录激活因子 3 (STAT3)，并增加迁移、侵袭和上皮-间质转化，以及激活癌蛋白 Myc 通过增加其稳定性。 此外，27-羟基胆固醇通过增加 E3 泛素蛋白连接酶 MDM2 的表达来增加乳腺癌细胞增殖，从而降低 p53 的表达并刺激 p53 和 MDM2 之间的相互作用。

调节胆固醇进入线粒体的 StARD3 蛋白表达降低与乳腺癌细胞增殖减少、转移增加和凋亡增加有关。 值得注意的是，这种蛋白质的 StARD3 过表达发生在 30% 的乳腺癌病例中。

胆固醇通过调节各种信号通路来改变患乳腺癌的风险。 例如，胆固醇与一些支架蛋白结合以增加癌细胞的增殖。 此外，胆固醇修饰可以改变脂筏的结构和功能，从而影响癌症的发生和发展。