证据 该团队设计了一种重建大流行抗体的新方法

在应对未来病毒大流行的开创性发展中，一个多机构团队参与了 劳伦斯利弗莫尔国家实验室 （LLNL）研究人员成功地将人工智能（AI）驱动的平台与超级计算结合起来，重新设计并恢复了因病毒进化而削弱了抗病毒能力的抗体的有效性。

该团队的研究发表在期刊上 自然 它提供了一个新的抗体设计平台，融合了实验数据、结构生物学、生物信息学建模和分子模拟——由机器学习算法驱动。

资助者： 国防部在国防部 (DOD) 的化学、生物、放射和核防御联合计划执行办公室 (JPEO-CBRND) 和无约束智能药物工程 (GUIDE) 计划中，跨部门团队使用该平台对现有的 SARS- CoV-2 抗体。 恢复其对新兴 SARS-CoV-2 Omicron 亚变体的有效性，同时确保其对当时占主导地位的 Delta 变体的持续有效性。 他们的计算方法有可能大大加快药物开发过程并改善大流行病的防备。

这项工作是在 GUIDE 计划下完成的，该计划是 LLNL 与国防部最大的战略合作伙伴关系之一。 该论文包括来自政府和学术界的多个合作者，包括洛斯阿拉莫斯国家实验室、范德比尔特大学医学中心、华盛顿大学医学院、弗雷德哈钦森癌症中心和 JPEO-CBRND。

GUIDE 计划的开发是为了满足对快速、灵活的方法来应对生物威胁（包括 SARS-CoV-2 病毒的持续突变）的迫切需求。 SARS-CoV-2 的进化产生了现有临床抗体疗法无法解决的亚变体。 证据研究人员表示，与具有类似广度和功效的新药品筛选相比，这一突破可以降低药物开发成本，降低可扩展性风险，并加快临床使用的时间。 研究人员表示，随着 SARS-CoV-2 变种的不断出现，这种加速仍然具有相关性。

机器学习专家、该论文的第一作者 Tom Desautels 表示：“利用 LLNL 的超级计算能力和我们的建模平台，我们仅确定了恢复抗体功效所需的几个关键氨基酸取代。” “最初的抗体被 FDA 授权紧急用作暴露前保护——对于免疫功能低下的患者尤其重要——但针对 Omicron 变体的功效显着降低，使其不再具有保护作用。”

LLNL GUIDE团队评估了突变抗体与病毒结合的能力，从超过10个的理论设计空间中仅选择了376个候选抗体进行实验室评估^{17 号} 可能性。

Desautels 说：“我们能够从一种已经获得许可且已知可以安全工作的抗体开始，并对其进行修改以补偿病毒逃逸。”他强调，该团队开发的抗体对最新的 SARS 病毒株无效。 。 CoV-2 病毒。 新论文中发表的研究使用了 2020 年的模型——从那时起，该团队的能力不断发展。 最近的工作扩大了针对 SARS-CoV-2 的不同抗体的范围，以中和它对抗 22 种不同的变体，包括未来潜在的逃逸变体。

首先在生物安全领域，国家核安全局 塞拉超级计算机位于 LLNL，使用 100 万个图形处理小时（GPU 时钟）计算了单个变体或突变抗体的分子动力学。 LLNL 研究人员还使用其他 LLNL 高性能计算 (HPC) 系统进行计算重新设计，这是恢复抗体功能并避免发现全新抗体的耗时过程的一种有前景的策略。

LLNL 首席研究员 Dan Visol 表示，这种有效抗体的氨基酸序列中有数十个位点与 SARS-CoV-2 蛋白相互作用，这意味着该团队有大量位点可用于提出突变以实现结合。

Visol 说：“我们的结合预测依赖于先进的结构生物信息学和大规模分子模拟，这使我们能够直接优化比体外评估更多的抗原靶标。” “这个作品的设计空间是10^{17 号} 可能性——它们不是无限的，但即使使用世界上最强大的超级计算机，它们也太多了，无法评估。 结合上下文来看，强力球彩票的赔率更像是 10⁸。 我们不会靠运气而成功。 “你无法‘设计’你的彩票号码来中奖，但你现在可以重新设计抗体以从病毒逃逸中恢复。”

一旦 LLNL 团队列出了潜在的抗体清单，LLNL 和范德比尔特的生物学家就组装、生产、纯化、筛选和表征设计，以确定结合是否得到改善。 在生产出用于实际测试的重新设计的抗体后，LLNL 和范德比尔特团队快速评估了 376 种候选抗体，以结合多种相关变体。 LLNL 的快速筛选能力很大程度上是通过相关流程实现的 实验室定向研究与开发 (LDRD) 该项目旨在帮助开发针对 SARS-CoV-2 的单克隆抗体。

该项目实验评估阶段的首席研究员、生物医学科学家 Catherine Aryldt 表示：“我们能够比之前的尝试更快、更准确地完成工作，仅使用少量蛋白质。” “团队中的每个人都对从事这项工作感到兴奋。”

华盛顿大学后来通过真实的中和测定和体内研究证实了顶级候选药物的有效性。 范德比尔特大学对顶级抗体进行的结构表征证实，预测的结构与 LLNL 团队的预测一致。

“SARS-CoV-2 是一个困难的微生物靶标，因为病毒序列变化如此之快，以至于我们需要更新在大流行初期为我们提供良好服务的抗体疗法，”该中心主任 James 说。范德比尔特疫苗中心。 乌鸦。 “这个协作网络中所做的工作迅速历史性地利用了超级计算资源和专业知识来更新重要的治疗范式。这显然是未来抗体药物在未来对抗高度变异病毒时保持最新状态的一种新方法”。

Fesol 补充道：“GUIDE 的巨大好处在于，它还可以预先优化抗体，以增加未来潜在的病毒逃逸能力，从而延长治疗的临床使用寿命。”

其他 LLNL GUIDE 演员包括：Tom Bates、William Bennett、Monica Borucki、Felisa Burgett、Matthew Coleman、Nicole Collette、Erika Fung、Sean Gilmore、John Goforth、Andrej Goncalves、Emilia Grzesiak、Sarah Hall、Rebecca Haluska、Wei He、Stephen 。 黄甫、亚历山大·拉德、米克尔·兰达吉拉·拉尔马、埃德蒙·刘、德香·李、玛丽亚姆·莫哈吉、泰瑞尔·蒙海因克、费利佩·利诺·达·席尔瓦、赵刘、陆启贤、Sam Nguyen、Brendan Petersen、Prideep Ray、Dante Ricci、Bonnie Rubenfeld、Edwin Saadeh、Claudio Santiago、Brent Sigelke、Mary Silva、Shankar Sundaram、Byron Vannest、Dennis Vaschenko、Dina Wilhammer、Tracy Weisenberger、Don Whalen、Jiachen Yang、从光易、Adam Zimla、Boya 张和 Fangqiang Zhu。