胶质母细胞瘤的耐药途径已被确定

概括： 研究人员发现了一个关键信号通路 PI3K-β，它与胶质母细胞瘤的化疗耐药有关。 阻断该途径使癌细胞对替莫唑胺（一种标准化疗药物）更加敏感。 这一发现通过克服耐药性和改善患者预后，为治疗胶质母细胞瘤（一种致命的脑癌）提供了一种潜在的新方法。

关键事实：

• PI3K-β信号通路对于化疗期间胶质母细胞瘤细胞的存活至关重要。
• 阻断 PI3K-β 会增加癌细胞对替莫唑胺治疗的敏感性。
• 这一发现为克服耐药性治疗胶质母细胞瘤提供了一种潜在的新方法。

来源： 弗吉尼亚理工大学

对于许多患有致命脑癌（胶质母细胞瘤）的患者来说，化疗耐药是一个主要问题。

目前的标准治疗方法，包括手术、放疗和替莫唑胺化疗，效果有限，并且在过去五年中没有发生显着变化。 尽管替莫唑胺最初可以减缓某些患者的肿瘤进展，但癌细胞很快就会对该药物产生耐药性。

但现在，VTC 弗拉林生物医学研究所的弗吉尼亚理工大学研究人员可能距离解决方案又近了一步。

通过研究胶质母细胞瘤细胞培养物（包括来自患者样本的胶质母细胞瘤干细胞）和含有人类癌细胞的实验室小鼠模型，科学家们发现了一种有效的分子信号传导途径，据信该途径对替莫唑胺治疗期间癌细胞的存活至关重要。

结果现已在线提供： 科学，一种细胞出版的开放获取期刊。

该研究的资深作者、弗拉林生物医学研究所助理教授齐胜说：“在过去的 50 年里，胶质母细胞瘤的治疗方案基本上没有变化，主要依靠手术、放疗和替莫唑胺。”

“然而，替莫唑胺的有效性有限，而且患者无疑会对化疗产生耐药性，因为它是目前唯一批准的能够有效到达大脑的化疗药物，因此找到恢复其有效性的方法对于解决胶质母细胞瘤治疗失败的问题至关重要。” 。

研究人员检查了分子信号传导途径磷酸肌醇 3 激酶 (PI3K)，它类似于细胞内通讯系统。 它告诉细胞如何生长、生存和分裂。 当这条通路被激活时，它可以促进癌症生长，因此科学家和医生普遍认为阻止它可能是治疗癌症的一种方法。

他们的结果并不成功。

在这项新研究中，弗拉林生物医学研究所的科学家发现，在一些对治疗没有反应的脑癌患者中，某种形式的信号蛋白 PI3K-β（有助于调节细胞过程）的水平升高。

当他们仅在含有癌细胞的细胞培养物和小鼠模型中阻断 PI3K-β 时，癌细胞对替莫唑胺治疗变得更加敏感。 此外，使用阻断 PI3K-β 的药物以及常规治疗可以减缓癌细胞的生长。

研究人员不确定为什么不同形式的 PI3K 结构相似，但在体内的作用却不同。

“之前针对 PI3K 通路的疗法之所以失败，是因为它们没有区分 PI3K-β 及其相关蛋白，”Sheng 说。 “这项研究表明 PI3K-β 是胶质母细胞瘤的特异性，使其成为有效治疗的关键靶点。”

展望未来，克服血脑屏障仍然是向大脑输送 P13K-β 抑制剂的一个障碍，这对于将结果转化为临床以帮助患者至关重要。

“我们将在未来的研究中解决这些问题，”盛说。

该研究的共同第一作者是弗拉林生物医学研究所前博士后研究员 Kevin Pridham，以及弗吉尼亚理工大学卡里利恩医学院的两名前医学生 Cassin Hutchings 和 Patrick Beck，他们正在从事放射学方面的医学职业。分别是拉斯维加斯和费城的儿童。

细胞样本由 Carillion Clinic 提供。 研究结果部分基于癌症基因组图谱研究网络、依赖图、组织基因型表达或中国胶质瘤基因组图谱生成的数据。

融资： 该研究得到了美国国立卫生研究院的支持。

关于脑癌研究新闻

作者： 约翰·巴斯德
来源： 弗吉尼亚理工大学
沟通： 约翰·帕斯特 – 弗吉尼亚理工大学
图片： 图片来源：神经科学新闻

原始搜索： 开放访问。
”磷脂酰肌醇 3-激酶 β 对胶质母细胞瘤化疗敏感性的选择性调节“作者：智胜等人。 科学

总结

磷脂酰肌醇 3-激酶 β 对胶质母细胞瘤化疗敏感性的选择性调节

强调

• PI3K 激酶在胶质母细胞瘤化疗耐药中的不同作用
• PI3Kβ 的化疗耐药性优于 PI3Kα/δ/γ
• PI3Kβ抑制剂是有效的化学增敏剂
• PI3Kβ调节胶质母细胞瘤干细胞的药物敏感性

概括

对替莫唑胺等化疗药物的耐药性是有效治疗难治性胶质母细胞瘤的主要障碍。 这一挑战源自磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 的激活，使其成为有吸引力的治疗靶点。

然而，非选择性阻断 PI3K 酶 PI3Kα/β/δ/γ 会导致不良的临床结果。 因此，有必要研究胶质母细胞瘤化疗敏感性中的个体激酶。

在此，我们报告 PI3K 激酶在胶质母细胞瘤中表达不均匀，其中 PI3Kβ 水平最高。

O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶 (MGMT) 缺乏症患者的 PI3Kβ 水平升高（称为 MGMT 缺乏症/高 PI3Kβ），对替莫唑胺的反应较差，预后较差。 一致地，MGMT 缺陷/高 PI3Kβ 缺陷的胶质母细胞瘤细胞对替莫唑胺具有耐药性。

PI3Kβ 的破坏（但不是其他激酶）使 MGMT/PI3Kβ 高缺陷的胶质母细胞瘤细胞或肿瘤对替莫唑胺敏感。 此外，选择性 PI3Kβ 抑制剂和替莫唑胺可协同减弱胶质母细胞瘤干细胞的生长。

我们的结果证明了 PI3Kβ 在化疗耐药中的重要作用，使得选择性阻断 PI3Kβ 成为胶质母细胞瘤的有效化疗增敏剂。