“甜”研究揭示了神经元中的葡萄糖代谢

概括： 大脑中的神经元直接代谢葡萄糖以正常运作，这与以前认为神经胶质细胞代谢糖并间接为神经元提供能量的观点相反。 这些发现可以为开发治疗阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等神经退行性疾病的新治疗方法提供见解，在这些疾病的早期阶段，大脑对葡萄糖的摄取减少。

来源： 格拉德斯通研究所

人脑爱吃甜食，每天燃烧身体近四分之一的糖分能量或葡萄糖。 现在，格拉德斯通研究所和加州大学旧金山分校 (UCSF) 的研究人员对神经元——通过大脑发送电信号的细胞——如何消耗和代谢葡萄糖，以及这些细胞如何适应葡萄糖缺乏症。

此前，科学家们怀疑大脑使用的大部分葡萄糖是由其他称为神经胶质细胞的脑细胞代谢的，这些细胞支持神经元的活动。

医学博士 Ken Nakamura 说，他是 Gladstone 的研究员，也是发表在该杂志上的新研究的资深作者 细胞报告. “现在，我们对使神经细胞发挥作用的主要燃料有了更好的了解。”

先前的研究表明，大脑对葡萄糖的摄取在阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等神经退行性疾病的早期阶段会减少。 新发现可能会为这些疾病带来新的治疗方法，并有助于更好地了解大脑健康是如何随着年龄增长而保持的。

单糖

我们吃的许多食物都被分解成葡萄糖，葡萄糖储存在肝脏和肌肉中，输送到全身，并被细胞代谢，为维持我们生命的化学反应提供动力。

长期以来，科学家们一直在争论大脑中的葡萄糖会发生什么变化，许多人认为神经元本身不会代谢糖分。 相反，他们提出，神经胶质细胞吸收大部分葡萄糖，然后通过传递一种叫做乳酸的葡萄糖代谢产物间接喂养神经元。 然而，支持这一理论的证据很少——部分原因是科学家们很难在实验室中培养不含神经胶质细胞的神经元。

Nakamura 的团队通过使用诱导多能干细胞 (iPS 细胞) 生成纯人类神经元解决了这个问题。 IPS 细胞技术使科学家能够将从血液或皮肤样本中收集的成体细胞转化为体内任何类型的细胞。

接下来，研究人员将神经元与一种他们可以追踪的标记形式的葡萄糖混合，即使它正在被分解。 该实验表明，神经元本身能够吸收葡萄糖并将其加工成更小的代谢物。

为了准确确定神经元如何使用葡萄糖代谢产物，该团队使用 CRISPR 基因编辑从细胞中去除了两种关键蛋白质。 一种蛋白质使神经元能够输入葡萄糖，另一种蛋白质是糖酵解所必需的，糖酵解是细胞正常代谢葡萄糖的主要途径。 去除这两种蛋白质中的任何一种都可以阻止孤立的人类神经元中葡萄糖的分解。

“这是迄今为止最直接、最明确的证据，表明神经元通过糖酵解代谢葡萄糖，并且它们需要这种燃料来维持血液水平，”加州大学圣地亚哥分校神经病学系副教授 Nakamura 说。

促进学习和记忆

Nakamura 的团队随后转向小鼠研究活体动物神经元中葡萄糖代谢的重要性。 他们对动物的神经元——但不是其他脑细胞类型——进行了工程改造，使其缺乏输入葡萄糖和分解葡萄糖所需的蛋白质。 结果，老鼠随着年龄的增长经历了严重的学习和记忆问题。

Nakamura 解释说，这表明神经元不仅能够代谢葡萄糖，而且还依赖糖酵解来维持正常功能。

“有趣的是，我们在糖酵解缺陷小鼠身上看到的一些缺陷在雄性和雌性之间是不同的，”他补充道。 “需要更多的研究来理解为什么会这样。”

米里亚姆·M。 加州大学旧金山分校副教授、新作品的合著者舒梅尔博士开发了专门的神经成像方法，该方法基于一种称为超极化碳 13 的新技术，可检测某些分子产物的水平。 她的团队进行的成像显示，当神经元中的糖酵解受阻时，小鼠大脑的新陈代谢发生了怎样的变化。

“这些神经成像方法提供了关于大脑新陈代谢的前所未有的信息，”Schummel 说。 “为基础生物学提供信息和改善临床护理的代谢成像是巨大的；还有很多有待探索。”

成像结果有助于确定神经元通过活体动物的糖酵解代谢葡萄糖。 他们还展示了 Schomel 的成像方法在研究患有阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等疾病的人类中葡萄糖代谢如何变化的潜力。

最后，Nakamura 和他的合作者研究了当神经元不再能够通过糖酵解获取能量时（如某些脑部疾病）如何适应。

事实证明，神经元使用其他能源，例如相关的糖分子半乳糖。 然而，研究人员发现，半乳糖作为一种能量来源不如葡萄糖有效，而且它不能完全补偿葡萄糖代谢的损失。

“我们的研究为更好地了解葡萄糖代谢如何变化和导致疾病铺平了道路，”Nakamura 说。

他的实验室计划在未来与 Schummel 的团队合作研究神经元中的葡萄糖代谢如何随着神经退行性疾病而改变，以及基于能量的疗法如何靶向大脑以增强神经元功能。

第一作者是来自 Gladstone 的 Huihui Li 和 Yoshitaka Sei 以及来自 UCSF 的 Caroline Guglielmetti。 其他作者包括格莱斯顿的 Mischa Zilberter、Lauren Shields、Joyce Yang、Kevin Nguyen、Neil Bennett、Iris Lu 和 Yadong Huang。 丽迪雅加州大学旧金山分校的 Lee Page、Bryce Territt、Xiao Gao 和 Martin Kampmann； 旁边麻省理工学院的 Dayton 和 Matthew Vander Heyden； 和范德比尔特大学医学中心的 Jeffrey C. Rathmell。

资金： 这项工作得到了美国国立卫生研究院 (RF1 AG064170、R01 AG065428、AG065428-03S1、R01 NS102156、R21 AI153749 和 RR18928)、国家老龄化研究所 (R01 AG061150、R01 AG071697、R01 AG073082、R073080、18201 CA) 的支持, R01 CA317682). R01 CA16824237, R01 R01 DK105550), UCSF Bakar Institute for Geriatic Research, the Alzheimer’s Association, Bright Focus Foundation Award, Berkelhammer Award for Excellence in Neuroscience, and the Ben Barres Neurodegeneration Challenge Award for the Chan Zuckerberg倡议。

借助 ChatGPT AI 技术编写的摘要

关于神经科学新闻中的这项研究

作者： 朱莉兰格利尔
来源： 格拉德斯通研究所
沟通： Julie Langelier – 格拉德斯通研究所
图片： 该图像属于公共领域

原始搜索： 开放访问。
“神经元需要体内葡萄糖摄取和糖酵解由 Ken Nakamura 等人撰写。 细胞报告

总结

神经元需要体内葡萄糖摄取和糖酵解

强调

• 神经元摄取葡萄糖并通过糖酵解将其代谢以提供 TCA 代谢物
• 生命值 ¹³当葡萄糖代谢在神经元中被破坏时，C MRS 显示脑能量被破坏
• 小鼠需要神经元摄取葡萄糖和糖酵解来学习和记忆
• 调节半乳糖代谢以补偿受损的葡萄糖代谢

概括

神经元需要大量能量，但尚不清楚它们是否可以进行糖酵解或需要糖酵解来保存能量。 使用代谢组学，我们表明人类神经元通过糖酵解代谢葡萄糖，并且可以依赖糖酵解来提供三羧酸 (TCA) 循环代谢物。

为了研究糖酵解的需求，我们生成了出生后缺失 CA1 和其他海马神经元中的主要神经递质葡萄糖 (GLUT3cKO) 或富含神经元的丙酮酸激酶亚型 (PKM1cKO) 的小鼠。 GLUT3cKO 和 PKM1cKO 小鼠表现出年龄依赖性学习和记忆缺陷。

超极化磁共振波谱 (MRS) 成像显示，雌性 PKM1cKO 小鼠丙酮酸向乳酸的转化增加，而雌性 GLUT3cKO 小鼠的转化、体重和脑容量减少。 GLUT3KO 神经元还导致神经末梢细胞葡萄糖和 ATP 减少，因为空间基因组学和代谢组学揭示了线粒体生物能量学和半乳糖代谢的代偿性变化。

因此，神经元通过糖酵解代谢葡萄糖 体内 它们需要糖酵解才能发挥正常功能。