马萨诸塞州坎布里奇——索尼娅·瓦拉布 (Sonia Vallabh) 无助地看着她 51 岁的母亲迅速陷入痴呆症并去世。 没过多久，瓦拉巴就意识到她注定会遭遇同样罕见的基因命运。
瓦拉巴和她的丈夫做了任何人在他们的情况下都想做的事：他们决定战斗。
凭借惊人的智慧和决心，他们开始征服她的命运。
十二年后，他们朝这个方向迈出了一大步，找到了一种方法来关闭足够的基因信号来阻止这种疾病。
在试图拯救瓦拉巴的过程中，他们也许也能拯救很多很多其他人。
在 周四发表在著名杂志《科学》上的一篇研究论文瓦拉巴、她的丈夫埃里克·梅尼克尔和他们的合著者提供了一种方法来治愈脑部疾病，比如杀死她母亲的疾病。
同样的方法也适用于治疗亨廷顿舞蹈症、帕金森舞蹈症、肌萎缩侧索硬化症，甚至阿尔茨海默氏症等由有毒蛋白质堆积引起的疾病。 如果它如他们所想的那样发挥作用，那么它也可能对治疗许多其他可以通过关闭基因来治疗的疾病有用。
“它不一定是大脑。它可以是肌肉。它可以是肾脏。它可以是我们以前无法轻易做到这些事情的身体任何地方，”Kiran Musunuru 博士说。 宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的心脏病学家和遗传学家，他没有参与这项研究，但写道 论文所附的观点。
到目前为止，他们仅在小鼠身上证明了这一点。
“数据非常好，”瓦拉巴本周在她在哈佛大学布罗德研究所和麻省理工学院的办公室里说道，她从哈佛大学获得博士学位后就一直在麻省理工学院工作。 她已经获得了大学法律学位，但在她母亲去世后，她和当时担任交通规划师的米尼克尔一起攻读生物学。 现在，他们在布罗德研究所一起工作。
“我们距离毒品还很远，”瓦拉巴说。 “不幸的是，一切都更有可能失败而不是成功。
“但乐观是有道理的。”
一种可怕的疾病
导致瓦拉巴母亲死亡的疾病是一组称为……的疾病之一。 朊病毒病这些疾病包括主要影响牛的疯牛病、影响羊的嗜睡病和影响儿童的口蹄疫。 克雅氏病每年约有 350 名美国人因此死亡，其中大多数是在首次出现症状后的几个月内死亡。
当所有正常大脑中发现的朊病毒蛋白由于某种尚不清楚的原因开始失效时，就会引发这些疾病。
瓦拉巴说：“朊病毒病可以感染任何人。”他指出，普通人群感染的风险是六千分之一。
尽管朊病毒病在某些情况下具有传染性，但今年早些时候的一项联邦研究得出结论，在鹿、麋鹿和驼鹿身上发现的慢性消耗性疾病具有传染性。 不太可能传染给人 吃生病动物的肉的人。
就瓦拉巴而言，原因是遗传性的。 母亲去世后，瓦拉巴发现自己携带着导致母亲患病的相同变异基因，这意味着她肯定会得病。
唯一的问题是什么时候。
“发病年龄是完全无法预测的。你父母的发病年龄实际上并不能预测任何事情，”瓦拉巴说。
基因编辑工具如何工作？
瓦拉巴和明克尔联系了怀特海德研究所的同事，怀特海德研究所是布罗德研究所旁边的一个生物医学研究所。 他们要求合作开发一种新的基因编辑方法来关闭瓦拉巴病基因。 Whitehead 科学家开发的技术称为 CHARM（用于甲基转移酶的缀合组蛋白尾的自动再激活释放）。
虽然以前的基因编辑工具被描述为剪刀或橡皮擦，但 Musunoro 将 CHARM 描述为音量控制工具，允许科学家向上或向下调整基因。 他表示，与之前的策略相比，它具有三个优势。
该设备很小，因此可以轻松放入传播所需的病毒内。 其他基因编辑工具，如 CRISPR，体积较大，这意味着它们需要被分解成片段，并且需要大量的病毒才能将这些片段传递到大脑，从而存在危险的免疫反应的风险。
“CHARM 很容易传递到大脑等难以传递的地方，”Musunoro 说。
穆苏诺罗说，至少在老鼠身上，它似乎也到达了大脑的所有部分，导致了所需的基因变化，而没有其他不需要的变化。
最后，研究小组发现了一种在基因编辑器完成工作后将其关闭的方法。 “如果它留在那里，就有可能造成基因损伤，”穆苏诺罗说。
一脚射门
虽然包括瓦拉巴在内的研究人员继续努力改进这种方法，但瓦拉巴和其他人的时间已经不多了。
目前还没有可行的治疗方法，如果需要很长时间才能找到治疗方法，Valab 将错失良机。 一旦疾病过程开始，就像一列失控的火车一样，想要阻止它比一开始就阻止基因要困难得多。
大脑中的朊病毒蛋白越多，发生异常的可能性就越大。 疾病传播的可能性越大，这一过程会接管蛋白质的正常形式并将其转变为有毒形式。
该研究的主要作者、怀特海德实验室的负责人乔纳森·韦斯曼（Jonathan Weissman）说，这就是为什么尽可能多地摆脱它是有意义的。
“生物学非常清楚。（治疗）的需要非常紧迫，”韦斯曼说。
大脑中的每个细胞都含有负责制造朊病毒蛋白的基因。 怀斯曼相信，通过沉默 50% 的基因，他可以预防这种疾病。 在小鼠中，CHARM 的沉默率高达 80% 至 90%。
“我们已经弄清楚了我们必须提供什么，”他说，“现在我们必须弄清楚如何提供它。”
该论文的合著者之一、布罗德大学的本·德弗曼 (Ben Deferman) 发表了一项研究 去年年底，研究人员表明，它可以将携带基因治疗的病毒传递到大脑的各个部位。 其他人正在开发其他病毒传递系统。
瓦拉巴和明克尔两面下注，帮助开发了所谓的反义寡核苷酸（ASO），它使用另一种途径来阻止该基因制造朊病毒蛋白。
ASO 正在由一家名为 Ionis Pharmaceuticals 的公司进行早期人体试验，需要定期治疗，而不是一次性基因治疗。 审判不得不暂时停止 四月，因为潜在志愿者的数量超过了可用名额的数量。
个人治疗：这种救命治疗是专为一个人设计的。 这会成为医疗保健的未来吗？
母亲尚未准备好自行开始任何治疗。
“我一枪命中目标，”穆苏诺罗说。 “到了某个时候，她将不得不决定最好的策略是什么。”
与此同时，瓦拉巴看不到的时钟继续向起点旋转。
她和米尼克尔和他们近 7 岁的女儿和 4 岁的儿子一起非常忙于他们的研究——他们都是通过体外受精和植入前基因测试出生的，以确保他们不会遗传基因诅咒。 （瓦拉布指出，他们非常幸运地生活在马萨诸塞州，那里至少在经济上“可以”进行体外受精。）
“我们前面有一座山，”瓦拉巴谈到治疗之路时说道。 “还有很多障碍，还有很多我们需要解决的问题。”
可以通过 [email protected] 联系 Karen Weintraub。
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