关于阿尔茨海默氏病蛋白质积累的新见解

概括： 研究人员在了解阿尔茨海默病等神经退行性疾病中蛋白质积累背后的机制方面取得了重要发现。 通过研究果蝇，研究小组发现神经元轴突内线粒体的减少直接导致有害蛋白质的积聚。

他们发现蛋白质 eIF2β 的增加是一个关键因素。 降低其水平可以恢复蛋白质循环并改善神经元功能。 这一突破表明了治疗阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症等疾病的新目标，有望改善患者的治疗结果。

关键事实：

1. 研究表明，神经元轴突中的线粒体耗竭会导致蛋白质异常积累，这是阿尔茨海默病等疾病的标志。
2. 研究人员发现，蛋白质 eIF2β 的增加是这一过程的主要贡献者。 调整其水平可以扭转效果。
3. 果蝇基因研究的结果为开发新疗法打开了大门，这些新疗法可以针对线粒体健康或调节蛋白质水平来对抗神经退行性疾病。

来源： 东京都立大学

东京都立大学的研究人员发现了蛋白质如何在神经细胞中异常聚集，这是阿尔茨海默病等神经退行性疾病的一个特征。 他们利用果蝇来证明轴突中线粒体的消耗可以直接导致蛋白质积累。

与此同时，我们还发现了一种名为 eIF2β 的蛋白质，含量非常高。 恢复正常水平导致蛋白质循环的恢复。 这些发现有望为神经退行性疾病提供新的治疗方法。

我们体内的每个细胞都是一个忙碌的工厂，蛋白质不断地被生产和分解。 生产或回收阶段的任何变化或失误都可能导致严重的疾病。 众所周知，神经退行性疾病，例如阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症（ALS），会伴随神经细胞中蛋白质的异常积累。 然而，这种积累背后的原因仍然未知。

由东京都立大学安藤佳苗副教授领导的研究小组正试图通过研究果蝇来确定异常蛋白质积累的原因，果蝇是一种普遍研究的模式生物，与人类生理学有几个关键的相似之处。

他们关注的是轴突中线粒体的存在，轴突是一种长长的卷须状附属物，延伸到神经元外部，形成必要的连接，使信号在我们的大脑内传输。 众所周知，轴突中的线粒体水平会随着年龄的增长以及神经退行性疾病的发展而下降。

现在，研究小组发现轴突中线粒体的消耗对蛋白质积累有直接影响。 他们利用基因改造来抑制 meliton 的产生，meliton 是沿着轴突运输线粒体的关键蛋白质。

研究发现，由于自噬的破坏和蛋白质再循环到细胞中，这导致果蝇神经元中蛋白质水平异常积累。 通过蛋白质组学分析，他们能够识别 eIF2β 的显着上调，eIF2β 是 eIF2 蛋白复合物的关键亚基，负责启动蛋白质产生（或翻译）。

eIF2α 亚基也被发现经过化学修饰。 这两个问题都阻碍了 eIF2 的健康运作。

重要的是，通过人为抑制 eIF2β 水平，研究小组发现它们可以恢复丢失的自噬，并恢复因轴突线粒体丢失而受损的神经元的一些功能。 这不仅表明轴突中线粒体的消耗会导致蛋白质异常积累，而且这是通过 eIF2β 的上调而发生的。

随着人口老龄化和神经退行性疾病患病率的不断增加，该团队的发现代表了开发治疗这些严重疾病的方法的重要一步。

融资： 这项工作得到了笹川科学研究补助金（2021-4087）、武田科学基金会、浣纱基金会补助金以及日本老龄化与健康基金会和诺华科学促进基金会（日本）的研究奖的支持。 为困难（探索性）研究领域的科学研究提供资助。 [JSPS KAKENHI Grant Number 19K21593]和 NIG-JOINT（国家遗传学研究所，71A2018，25A2019），以及 TMU 社会参与战略研究基金。

关于神经科学研究新闻

作者： 十津川刚
来源： 东京都立大学
沟通： 前往十津川 – 东京都立大学
图片： 图片来源：神经科学新闻

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”线粒体的轴突分布通过 eIF2β 维持衰老过程中的神经元自噬“安藤佳苗等人。 电子生活

总结

线粒体的轴突分布通过 eIF2β 维持衰老过程中的神经元自噬

神经元衰老和神经退行性疾病与蛋白质稳态崩溃有关，但导致其发生的细胞因素尚未确定。

线粒体轴突运输受损是衰老和神经退行性疾病的另一个特征。 使用 果蝇我们发现轴突线粒体的遗传耗竭会导致翻译失调和蛋白质降解。

线粒体耗竭的轴突表现出异常的蛋白质积累和自噬缺陷。 通过阻断糖酵解来降低神经元 ATP 水平并不会减少自噬，这表明自噬缺陷与线粒体分布有关。

我们通过蛋白质组学发现 eIF2β 因轴突线粒体耗竭而上调。 eIF2α（eIF2 的另一个亚基）的磷酸化减少，全局翻译受到抑制。

神经过度表达 eIF2β 自噬缺陷和神经功能障碍被复制并减少 eIF2β 表达挽救了那些由轴突线粒体耗竭引起的疾病。

这些结果表明线粒体-eIF2β轴维持轴突蛋白质组稳定性，其破坏可能导致与年龄相关的神经退行性疾病的发生和进展。