科学家们正在利用胚胎组织开发大脑类器官，以彻底改变神经学研究

科学家们从人类胎儿脑组织中开发出微型 3D 类器官，可以自我调节 在实验室里。 这些实验室培养的类器官为研究大脑如何发育开辟了一种全新的方法。 它们还为研究与大脑发育相关的疾病（包括脑肿瘤）的发展和治疗提供了宝贵的手段。

研究人员在实验室中使用不同的方法来模拟健康组织和疾病的生物学。 其中包括几年前的细胞系、实验动物和 3D 微型器官。 这些所谓的类器官具有一定的特征和复杂程度，使科学家能够在实验室中准确地模拟器官功能。 细胞器可以直接由组织细胞形成。 科学家还可以“引导”在胚胎或某些成人组织中发现的干细胞发育成他们想要研究的器官。

有机大脑发育的进展

到目前为止，大脑类器官一直在实验室中通过刺激胚胎或多能干细胞生长成代表大脑不同区域的结构来培养。 他们将使用特定的分子混合物来尝试模仿大脑的自然发育，每种鸡尾酒的“配方”都需要大量的研究来开发。

现在，马克西玛公主儿童肿瘤中心和荷兰乌得勒支胡布雷希特研究所的科学家们已经直接从人类胎儿脑组织中开发出大脑类器官。 该研究发表在权威期刊上 细胞 今天（星期一），部分由荷兰研究委员会资助。

整个人类胎儿大脑类器官的图像。 干细胞由 SOX2（灰色）标记，神经元 (TUJ1) 根据深度从粉红色到黄色进行颜色编码。 图片来源：马克西玛公主中心、Hubrecht Institute/P. Artigiani、D. Hendricks、H. Clevers

由 Delilah Hendricks 博士、Hans Clevers 教授和 Benedetta Artigiani 博士领导的研究人员惊讶地发现，使用小块胎儿脑组织而不是单个细胞对于小大脑的发育至关重要。 为了培育其他小器官，例如肠道，科学家通常将原始组织分解成单个细胞。 研究小组发现，这些碎片可以自组织形成类器官，而不是研究胎儿脑组织的小碎片。

大脑器官大约有米粒大小。 该组织的三维结构非常复杂，包含许多不同类型的脑细胞。 重要的是，大脑类器官含有许多所谓的外源性放射状胶质细胞，这是在人类和我们的进化祖先中发现的一种细胞。 这证实了生物体与人脑及其在研究中的用途之间的密切相似性。

细胞外基质的重要性

整个脑组织切片还产生形成细胞外基质的蛋白质，细胞外基质是细胞周围的一种“支架”。 研究小组认为，这些蛋白质可能是脑组织碎片能够自组织成 3D 大脑结构的原因。 类器官中细胞外基质的存在将有助于进一步研究脑细胞的环境以及出现问题时会发生什么。

人类胎儿部分脑器官的放大图像。 干细胞用 SOX2（青色）标记，神经元 (TUJ1) 根据深度从粉红色到黄色进行颜色编码。 图片来源：马克西玛公主中心、Hubrecht Institute/P. Artigiani、D. Hendricks、H. Clevers

大脑发育和癌症研究的可能性

研究人员发现，组织来源的类器官保留了它们所来源的大脑特定区域的不同特性。 他们对已知在大脑发育中发挥重要作用的信号分子做出反应。 这一发现表明，组织来源的细胞器可以在解开参与指导大脑发育的复杂分子网络方面发挥重要作用。

鉴于组织源性类器官具有快速扩增的能力，研究小组接下来研究了它们在脑癌建模中的潜力。 研究人员利用CRISPR-Cas9基因编辑技术将已知癌症基因TP53的缺陷引入类器官中的少量细胞中。 三个月后，类器官中具有缺陷的 TP53 细胞的生长速度超过了健康细胞，这意味着它们获得了生长优势，这是癌细胞的典型特征。

然后，他们使用 CRISPR-Cas9 关闭与脑肿瘤、胶质母细胞瘤相关的三个基因：TP53、PTEN 和 NF1。 研究人员还利用这些突变细胞器来观察它们对现有抗癌药物的反应。 这些实验证明了类器官在癌症药物研究中将某些药物与特定基因突变结合的潜力。

四张不同人类胎儿大脑类器官部分的放大图像。 各种神经元标记物被染色，可视化它们的细胞异质性和结构。 图片来源：马克西玛公主中心、Hubrecht Institute/P. Artigiani、D. Hendricks、H. Clevers

组织来源的类器官在培养皿中持续生长六个月以上。 重要的是，科学家们能够复制它们，使他们能够从单个组织样本中培养出许多相似的细胞器。 含有胶质母细胞瘤基因变化的小肿瘤也能够复制，保持相同的突变组合。 这一优势意味着科学家可以对组织源性类器官进行重复实验，从而提高研究结果的可靠性。

接下来，研究人员的目标是进一步探索新的组织源性脑类器官的潜力。 他们还计划继续与已经参与这项研究的生物伦理学家合作，以指导新大脑类器官的开发和未来应用。

领先研究人员的见解

马克西玛公主儿童肿瘤中心研究组组长、该研究的共同领导者 Benedetta Artigiani 博士表示：

“来自胎儿组织的大脑类器官是研究人类大脑发育的宝贵新工具。我们现在可以研究发育中的大脑如何更容易地扩展，并考虑不同细胞类型及其环境的作用。

“我们新的组织源性大脑模型使我们能够更好地了解发育中的大脑如何调节细胞身份。它还可以帮助了解这个过程中的错误如何导致神经发育疾病，例如小头畸形，以及其他可导致神经发育疾病的疾病。源于异常生长，包括儿童脑癌。

马克西玛公主儿童肿瘤中心附属小组组长、Hubrecht 研究所博士后研究员和 Oncode 研究员、共同领导这项研究的 Delilah Hendricks 博士表示：

“这些源自胚胎组织的新类器官可以为大脑不同区域的形成以及细胞多样性的形成提供新的见解。我们的类器官是脑类器官领域的重要补充，因为它们可以补充由多能干细胞制成的现有类器官。我们希望我们能够从这两个模型中学习，以破译人脑的复杂性。

“能够继续生长和使用来自胚胎组织的大脑类器官也意味着我们可以从这些珍贵的材料中学习尽可能多的知识。我们很高兴探索利用这些新的组织类器官来对人类大脑做出新的发现。 ”

该研究由类器官研究先驱、Hubrecht 研究所和马克西玛公主儿童肿瘤中心前研究组组长、Oncode 研究员 Hans Clevers 教授和博士共同领导。 他说：

“通过我们的研究，我们正在为器官和大脑研究领域做出重要贡献。自从我们在 2011 年开发出第一个人类肠道类器官以来，很高兴看到这项技术真正起飞。从那时起，类器官已经几乎适用于人体的所有组织，无论是健康的还是患病的——包括越来越多的儿童肿瘤。

“到目前为止，我们已经能够从大多数人体器官中提取类器官，但不能从大脑中提取类器官，令人兴奋的是我们现在也能够克服这一障碍。”

参考文献：“人类胎儿大脑将自身组织成长期扩张的类器官”，作者：Delilah Hendricks、Anna Pagliaro、Francesco Andreatta、Ziliang Ma、Joy van Giesen、Simone Massalini、Carmen Lopez Iglesias、Gijs J. F. van Son、Jeff DiMartino、J. 。 米里亚姆·A. Damen、Iris Zutendijk、Nadzia Stalyarova、Anelian L. Bredenord、Frank C. B. Holstege、Peter J. Peters、Thanassis Margaritis、Susana Csova de Souza Lopez、Wei Wu、Hans Clevers 和 Benedetta Artigiani，2024 年 1 月 8 日， 细胞。
doi：10.1016/j.cell.2023.12.012

该研究是与莱顿大学医学中心、乌得勒支大学、马斯特里赫特大学、鹿特丹伊拉斯姆斯大学和新加坡国立大学合作进行的。