一种新的免疫途径揭示了 ALS

概括： 最近的一项研究表明，某些通常与炎症和免疫相关的蛋白质会对我们的神经元造成损害，从而导致肌萎缩侧索硬化。

来源： 波士顿儿童医院

虽然市场上有药物可以减缓神经退行性疾病的进展，但仍然没有治愈方法。 但波士顿儿童医院和哈佛医学院的研究人员正在寻找新的途径来减缓神经功能障碍和治疗肌萎缩侧索硬化症 (ALS)，这是一种致命的运动神经元疾病。

研究小组发现，先天免疫系统中涉及的蛋白质可能是疾病的根源。

波士顿儿童医院细胞和分子医学项目研究员 Judy Lieberman 医学博士说：“神经退行性疾病治疗的未满足需求是巨大的，我们的工作开辟了一个我们可以治疗的全新疾病领域。” 参与该项目的首席研究员。

“我们发现了一种在神经变性中起作用的先天免疫分子，开辟了一条思考神经元健康的新途径，”哈佛医学院免疫学副教授、该项目的联合首席研究员 Isaac Chiu 博士说。

研究人员发现，破坏大脑中与炎症相关的分子的活性可以防止人类神经细胞的细胞损伤，并延缓小鼠 ALS 的进展。

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炎症蛋白在大脑中的作用

当细胞识别出感染等危险时，免疫分子就会被激活发出警报，在受损部位招募并激活免疫细胞，以试图消除它并协调组织修复。

有时，免疫反应涉及一个叫做 gasdermins 的蛋白质家族，它通过称为胃皮炎的强烈炎症过程触发细胞死亡。 一种类型的 gasdermin，gasdermin E，在大脑神经元中高度表达。 但没有人知道他在做什么。

由 Lieberman 博士和 Chiu 领导的研究小组研究了 gazdermin E 如何影响神经细胞。 该团队从小鼠和人类样本中开发了神经细胞模型，并研究了 gazdermin E 对轴突或发送电信号的神经细胞部分的影响。

研究人员发现，当神经元检测到危险时，gazdermin E 会破坏细胞的能量源，即线粒体和轴突。 轴突退化，但细胞不会死亡。

“如果你观察一块神经元，你会看到一片轴突森林。但如果你观察一块激活了 gasdermin E 的板，你会看到这些细胞过程的退化，”博士后 Himanish Basu 解释说。领导这些研究的哈佛大学 Chew 实验室研究员。

这种收缩发生在 ALS 患者的肌肉神经中，ALS 是一种以肌肉抽搐和无力为特征的进行性疾病，但最终会发展为肌肉萎缩和瘫痪。

“我们的研究是免疫学如何在机制层面上帮助解释神经变性以及导致轴突丢失和神经元损伤的原因的一个例子，”Chiu 实验室的医学博士/博士生和这项研究的共同负责人 Dylan Neal 说。

ALS 中的 Gasdermin E

为了更好地理解 gasdermin E 和神经变性之间的联系，该团队通过将 ALS 患者的干细胞样本转化为神经元，创建了 ALS 的运动神经元模型。 研究人员发现，gasdermin E 在这些神经细胞中含量很高。 它们可以通过沉默 Gazdermin E 来保护轴突和线粒体免受损害。

然后该团队想测试他们在细胞中看到的效果是否可以转化为与神经退行性变相关的症状的改善。 研究人员在 ALS 小鼠模型中沉默了 gasdermin E。 他们发现它可以延缓症状的进展，并导致运动神经元受到保护、轴突更长，整体炎症更少。

这些结果表明，gasdermin E 驱动神经元发生变化，可能导致疾病进展。 “炎症是一把双刃剑，根据具体情况，它的破坏力可能非常大，”Chiu 说。

虽然有些药物可以阻断其他气体的作用，但gasdermin E是否可以用药物靶向作用，目前还不清楚。 但这项工作是朝着开发治疗 ALS 的新方法迈出的重要的第一步。 “我们描述了可以靶向治疗多种神经退行性疾病的途径和分子，”利伯曼博士说。

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作者： 吉娜·曼特卡
来源： 波士顿儿童医院
沟通： 吉娜·曼特卡 (Gina Manteca) – 波士顿儿童医院
图片： 图片归功于 Neuroscience News 并使用 达尔-E 2 人工智能技术

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